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而对征侧势力的膨胀，交州刺史以及诸郡的太守没有力量反击，仅得以自守。
面对南方日益恶化的局势，光武帝一面下诏勒令南方诸郡修车船、通道路、架桥梁，储粮谷，进行战争前的准备，另一方面，委任马援为南方远征军的总司令，头衔为“伏波将军”，前汉也有一位著名的“伏波将军”，便是平定南越的名将路博德，光武帝用意深远，期勉马援能象路博德一样，平定南方。事实上，马援的功业要远超路博路，以致后人用“伏波将军”这一称呼时，更多是指马援而非路博德。
马援统率大军南下，然后沿着海岸线前进，遇山开路，遇水搭桥，就这样艰难地行进了一千多里，终于到了交趾。建武十八年（42年）春，马援兵团进抵浪泊（越南河内附近的西湖），在此与征侧的大军相遇。虽然交趾人英勇作战，但这群乌合之众敌不过久经沙场的老将军。马援大破征侧军队，斩首数千级，降者万余人。
征侧姐妹不得不后撤至禁溪，马援穷追不舍，屡战屡胜，二征的军队全部瓦解，四处逃散。征侧姐妹拒绝投降，躲进深山老林中继续抵抗，直到第二年（43年）的二月初二，征氏姐妹逃到福禄县的喝门社，此时马援兵团已将此地团团围困，征氏姐妹走投无路，投喝江自尽，随后首级被斩下，传送洛阳。
征侧、征贰姐妹，历来被越南人视为民族英雄，她们是女中豪杰，但遇到马援，失败是注定的。此次交趾的反叛，并没有强大的武力作为后盾，然而交趾远离中原，汉军行军作战是极其艰难的，马援兵团纵横数千里，作战时间超过一年，交趾遍布热带丛林，瘴气湿重，毒虫出没，对北方而来的汉军是一个巨大的威胁。马援用“下潦上雾，毒气重蒸”八个字来描述这种令汉军极度不适应的自然环境。然而马援兵团一路克服了这些障碍，并且掌握了一些防御瘴气的方法，比如说食用一种叫薏苡的植物，可以轻身省欲，抵御瘴气的侵害，尽可能地减少非战斗性减员。
征侧覆亡后，战争并还未结束。征侧的部将率残众南逃到九真郡，马援率战舰二千余艘，战士二万余人，从海路南下，登陆后向最后的叛乱者发动最后一波打击，从无功到居风，一路横扫，斩俘敌军五千余人，南方诸郡的叛乱，至此全部平定。
马援平乱后的政绩仍然可圈可点，他在交趾、九真等地为当地百姓做了不少事，修城郭，兴修水利工作用以农业灌溉，完善当地的法律制度。他还在交趾立了根大铜柱，上面刻了六个字：“铜柱折，交趾灭。”后来交趾人路过这里时，就用石头堆在铜柱下，久而久之，这根铜柱就被埋在石头之下了，现在已经不晓得这根铜柱在何处，如果有重见天日的那一天，我们可再一次感受到大汉帝国强悍与威严。
马援是一位伟大的军人，伟大的战士，作为一名军人，他的人生信念是：“男儿要当死于边野，以马革裹尸还葬耳，何能卧床上在儿女子手中邪？”难能可贵的是，马援践行了这种信念。
马革裹尸！这是何等的豁达，何等的豪迈！何等的气壮！
南蛮的叛乱给马援实现“马革裹尸”夙愿的机会。建武二十三年（47年），南蛮诸部落发生叛乱。这次南蛮的叛乱，可以说是汉武帝征伐南越后的余波，先是南郡蛮叛乱，光武帝派遣武威将军刘尚率军平叛，刘尚是征讨西南夷时的汉军统帅，此次出征十分顺利。时隔不久，武陵蛮也爆发了反政府武装暴动，武威将军刘尚再次挂帅出征，统率一万多人马，沿着沅江逆流而上，深入到武陵蛮的叛乱区武溪地区，多次征讨蛮族的刘尚显然对武陵蛮的力量过于轻视，轻视的后果是付出最惨重的代价。汉军一万多人陷入武陵蛮族士兵的包围之中，武陵蛮凭借对地形的熟悉与灵活多变的战术，取了一次辉煌的胜利，刘尚兵团在深山丛林中全军覆没！
消息传到洛阳，光武帝刘秀震惊了，没想到久经沙场的一万多名精兵，竟然被一群南蛮吞掉。武陵蛮兵乘胜扩大战果，转而进攻武陵郡政府所在地临沅（湖南常德），光武帝派李嵩、马成率军讨伐，但面对神出鬼没的武陵蛮，汉军竟然不知所措，找不到击破武陵蛮的方法。
南方密密的丛林、层层叠叠的山陵与湿热的气候，使得擅长在中原地区作战的汉军非常不适应。此时，已经六十二岁的老将马援自告奋勇，愿意带兵出征。的确，马援是征伐武陵蛮的最佳人选，他有丰富的山地战的经验，也在交趾、九真一带热带丛林中作战一年多，加上他卓越的军事才华，南征总司令之职，舍马援其谁？
但是马援已经六十多岁的老汉了啊，光武帝刘秀不肯让他去。好个马援，人老心不老，他很不服气地对刘秀说：“臣尚能披甲上马！”刘秀听了怔了一下，随即微笑道：“那就骑给朕瞧瞧。”马援当即取来一匹骏马，飞身上马，身轻如燕，然后策鞭驰骋，身姿矫健，不亚当年，刘秀呵呵道：“矍铄哉是翁也。”当即任命马援为南征军总司令，仍然称为“伏波将军”，中郎将马武、耿舒为副手，统率四万大军，南下武陵郡。
临行前，马援对好友说了一番话：“我年老了，日子一天一天地过去，经常担心一病而死，不能为国捐躯。今天得以统军出征，若能为国家而死，甘心瞑目！”好一个伟大的武士，好一个伟大的统帅，正是“苟利国家生死已，岂因祸福避趋之”，马援的伟大，绝不仅仅只是他辉煌的功业，也在于他无处不散发魅力的伟大人格。这就是东汉时代最伟大的将领马援，这就是中国历史永远的骄傲的马援，这就是永远激励炎黄子孙奋勇上进的马援！
建武二十五年，南征兵团抵达武陵地区，在临乡遭遇到蛮族部落的军队，老将军亲临前线指挥作战，战士们无不奋勇向前冲锋陷阵，大破武陵蛮，斩获二千余人。马援之所以成为山地战的专家，在于他每到一地，必定要详细勘察地形，发现敌人的弱点所在，寻找最佳的作战方略。南方多山岭，丛林茂盛，蛮族士兵对地形十分熟悉，稍有不慎，很容易陷入敌军的重围之中，刘尚兵团的全军覆没就是一个例子，所以马援作战非常谨慎，这个战术引起了副将耿舒的不满。
耿舒是东汉开国名将耿弇的弟弟，也不曾听说这个人有何军事才能，却不断地抱怨马援的战术，他在写给哥哥耿弇的信中，把马援比作西域的小商小贩，“伏波类西域贾胡，至一处辄止。”其实这正是马援勇猛背后的稳重与谨慎。马援一路连战连捷，一直打到下隽，已经逼近到武陵蛮的心脏地带。
此时在马援面临有两条道路可以选择，一是穿越壶头山，这条线路的优点是路程短，但是山岭陡峻，丛林密布，水流湍急；第二条线路是绕行充县，先剿灭充县一带的蛮夷军队，这条线路相对安全，便于大军穿行，但是路途遥远，使得大军的后勤补给十分困难。
在选择进军的线路上，马援与耿舒的意见相左，耿舒建议走充县这一线路，而马援则认为绕行远路，既耗时间，又耗粮草，不如穿越壶头山，直插向蛮夷的咽喉地带，只要蛮夷的主力被击破，充县的敌军将土崩瓦解。
由于马援与耿舒相持不下，只好将两种方案呈报洛阳政府，请求皇帝的裁决。深谙兵略的光武帝刘秀显然支持马援的方案，于是四万大军开始了一次艰难的行军。